近几十年来，由于生活方式和饮食习惯的改变，在世界范围内，糖尿病的发病率持续上升，且具有明显的年轻化趋势。糖尿病患者的糖脂代谢异常可引起心肌细胞的进行性损伤并激活心肌成纤维细胞，导致心肌间质纤维化和心脏功能的进行性减退。研究提示，肾素-血管紧张素系统（RAAS）过度激活和心肌细胞自噬异常可能是糖尿病导致心肌损伤和心室重构的重要机制，因此，寻找RAAS和心肌细胞自噬共同的调控因子或药物可能为改善糖尿病心肌损伤和心室重构提供重要的干预靶点。

2021年7月25日，山东大学齐鲁医院的张运院士、张澄教授和郝盼盼教授团队在国际著名期刊Theranostics杂志（中科院1区期刊，最新IF 11.556）发表了题为“Angiotensin IV attenuates diabetic cardiomyopathy via suppressing FoxO1-induced excessive autophagy, apoptosis and fibrosis”的论文，该文被列为当期Research Paper专栏的首篇论文。该研究阐明了RAAS新成员血管紧张素IV（Ang IV）及其受体AT4R影响糖尿病性心肌病发生和发展的作用及其分子机制，提出了利用小分子多肽Ang IV保护心肌免受糖尿病损伤的新方法，为糖尿病性心肌病的预防和干预提供了新的思路。

该课题组首先在C57BL/6J背景的小鼠中诱发糖尿病，从第8周末起分别给予糖尿病的小鼠低、中、高三种剂量的 Ang IV干预，第24周末，采用心脏超声对心脏功能进行评估。结果显示，未干预糖尿病组小鼠心功能明显异常，而给予16周Ang IV干预后，Ang IV可剂量依赖性地减轻糖尿病小鼠的心脏功能障碍。

病理学研究显示，未经干预的糖尿病组小鼠表现明显的心肌结构异常如肌原纤维杂乱、线粒体肿胀、线粒体体积增大且数量减少。经Ang IV尤其是高剂量Ang IV干预后，这些心肌形态和超微结构的异常在很大程度上得到了逆转。此外，与正常小鼠相比，糖尿病小鼠心肌中有显著的胶原沉积，I型和III型胶原蛋白以及TGF-β1的蛋白表达显著上调，心肌凋亡标志物表达明显增加，而Ang IV干预可剂量依赖性地降低这些分子的异常表达。这些结果表明，Ang IV可剂量依赖性地减轻糖尿病小鼠的心功能障碍、间质纤维化和心肌细胞凋亡。

为了揭示Ang IV对糖尿病小鼠的作用机制，课题组对小鼠心肌进行了RNA测序分析。生物信息学分析显示，正常小鼠、糖尿病小鼠和高剂量Ang IV干预的糖尿病小鼠三组间的差异表达基因主要富集在自噬、凋亡及FoxO信号通路。课题组应用 Ang IV联合AT4R拮抗剂Divalinal、FoxO1 抑制剂AS1842856及Ang IV联合AS1842856进行干预。结果显示，糖尿病促进小鼠心肌自噬及FoxO1表达，该作用可被Ang IV剂量依赖性地抑制，而Divalinal可完全拮抗Ang IV的心肌保护作用。与Ang IV相似，AS1842856可延缓小鼠的糖尿病性心肌病的发生和发展。

继之，课题组在体外实验中，分别选用心肌细胞和成纤维细胞进一步探讨了Ang IV影响糖尿病性心肌病的作用机制。结果显示，高糖刺激可增强心肌细胞的胶原表达、细胞凋亡、自噬流过度激活及FoxO1核转位，同时上调心肌成纤维细胞的胶原和FoxO1表达，而Ang IV干预可明显逆转上述异常变化。Ang IV的这些保护作用可被Divalinal或过表达FoxO1完全阻断，利用AS1842856抑制FoxO1可再次逆转Divalinal或FoxO1的有害作用。这些结果提示，在高糖刺激下，FoxO1可能是Ang IV-AT4R轴的下游分子。

总之，该研究结果表明，糖尿病早期给予Ang IV干预可延缓心室重构和心功能减退，并改善自噬异常。Ang IV激活AT4R后可阻断FoxO1核转位介导的心肌细胞自噬、凋亡和胶原分泌。因此，Ang IV/AT4R是心室重构和心力衰竭的潜在干预靶点，鉴于Ang IV是一个小分子多肽，因此该研究结果具有较好的转化应用价值。

该论文的第一作者是山东大学齐鲁医院心内科章萌医师，山东大学齐鲁医院心内科张运院士、张澄教授和郝盼盼教授为该论文的共同通讯作者。

原文链接:

https://www.thno.org/v11p8624.htm