首页 > 研究方向 > 心血管重构的调控机制 > 正文 今天是:

研究内容一
作者:  来源:  上传:xxgcg  发布时间:2011-06-14 05:23:08  浏览次数:3582

1)易损斑块的动物模型

易损斑块破裂和血栓形成机制的研究需要理想的动物模型,但以往的动脉粥样硬化的动物模型均为稳定斑块的模型。因此,不稳定斑块动物模型的建立是近年来的一个国际难题。本实验室采用球囊损伤腹主动脉内皮、 高脂喂养、斑块基因转染、药物触发、应激刺激等方法,成功构建了斑块易损、出血和破裂的兔、小鼠、仓鼠、大鼠动物模型,成为国际上易损斑块动物模型最完善和最系统的实验室之一,为易损斑块的机制和干预研究提供了适宜对象。

2)心血管重构的氧化应激机制

1eNOS基因调控机制:血管内皮细胞的功能紊乱和凋亡是导致动脉粥样硬化的始动环节,血管内皮功能障碍最突出的表现是一氧化氮(NO)的合成减少和生物活性降低。研究表明NO合成酶(eNOS)和精氨酸酶是NO 生成的两种最为关键的蛋白酶。本实验室通过对eNOS基因的深入研究,试图发现此基因自我调控新机制。同时,我们还对精氨酸酶II转录调节作了深入的探讨。

2HO-1抗氧化作用机制:我们的研究发现血红素加氧酶(HO-1)具有很强的抗氧化作用。我们进一步探讨了HO-1抑制NADPH氧化酶活性和抑制血管组织内氧自由基产生的机制,从而可望进一步揭示HO-1血管生物学机制。

3)亚硝基不饱和脂肪酸的抗氧化作用:我们以往与Freeman实验室的合作研究首次发现,在人体循环内存在一类独特的具有抗氧化自由基、抗炎和促进胰岛素敏感性作用的亚硝基不饱和脂肪酸,但其生物学作用和分子调控机制不明。因此,我们深入研究了这类物质的调节因子。

4红细胞增强斑块氧化应激的机制:近年来,越来越多的证据表明红细胞可能是一种强力的氧化应激刺激物,可增加斑块的不稳定性。本实验室建立了一种新的斑块内出血的动物模型,利用这种模型探讨了斑块内红细胞促进斑块不稳定性的分子机制和干预方法。

5AMPK降低细胞内ROS产生的机制:我们近年的研究发现AMPK通路可显著降低PA所致的细胞内ROS增多,在此基础上我们进一步探讨了这一作用的分子机制和信号转导通路,试图为治疗心血管疾病和糖尿病心血管并发症提供新的治疗靶点

6氧化应激与血管通透性的关系:氧化应激可导致血管内皮通透性增高,可涉及跨细胞通透性和细胞旁通透性两条途径,但具体的分子调控机制不明。我们研究了氧化应激与血管通透性的关系以及磷酸化的Cav-1作为一种关键信号分子的作用。

7NADPH 氧化酶与细胞应激反应: 我们系统研究了同型半胱氨酸与肾小球损伤的关系,NADPH氧化酶活性调控因子以及NADPH氧化酶和其介导的氧化还原信号传导机制在细胞、组织的损伤应激、修复和再生过程中的普遍作用。

3)心血管重构的炎症免疫机制

1BDNFmet knock-in 转基因小鼠:神经营养因子(BDNF)在神经功能调节中起有重要作用,但对心血管系统的作用不明。本实验室试图建立BDNFmet knock-in 转基因小鼠模型,从而证明BDNF对于神经元和血管内皮细胞的作用

2炎症介导细胞外基质降解的机制:斑块胶原纤维合成减少和/或降解增多是斑块破裂的重要因素,而炎症在斑块胶原代谢异常中起有主导作用。然而,炎症因子抑制胶原纤维合成的分子机制不明。我们深入研究了肿瘤坏死因子TNF-α与平滑肌细胞胶原合成酶的限速亚单位P4Hα(I)的关系及其分子机制。

3动脉粥样硬化的免疫调节机制我们试图发现免疫负调控的新基因证明该基因在动脉粥样硬化发生的作用。同时,我们探讨了T细胞亚群Th17及其效应分子IL-17与动脉粥样硬化病变的关系。

4)磷脂酰胆碱特异性磷酯酶C与动脉粥样硬化磷脂酰胆碱特异性磷酯酶CPC-PLC)涉及多个细胞生理过程,但与动脉粥样硬化的关系不明。我们深入探讨了PC-PLC表达和活性与动脉粥样硬化斑块发生和发展的关系。

4)心血管重构的增殖凋亡机制

1磷脂酰胆碱特异性磷酯酶CPC-PLC)与膜整连蛋白β4的关系:血管内皮细胞的增殖和凋亡是动脉粥样硬化发生和发展的关键环节。膜整连蛋白β4是调节血管内皮老化的重要因子。本实验室探讨了PC-PLC对膜整连蛋白β4的表达和细胞内定位的作用,进而研究了PC-PLC与斑块发展的关系。

2)细胞自噬与凋亡的关系:我们的研究发现,自噬是细胞命运的一把双刃剑,不同程度的自噬可促进细胞存活或导致细胞凋亡。我们寻找到能促进内皮细胞自噬小分子化合物ABO,借此深入探讨了内皮细胞自噬机制。

3血管重构的调节因子:血管正性重构是斑块破裂的危险因素,而血管外膜成纤维细胞在这一过程中起到关键作用。我们在体外和体内研究中,深入探讨了不同信号通路对血管外膜细胞的生物学活性,在此基础上,进行了血管重构的基因治疗。

4p53基因与血管平滑肌细胞凋亡:p53基因是一种抑癌基因,野生型p53基因具有诱导细胞凋亡的功能,而突变型p53基因具有抑制细胞凋亡的作用。我们利用外源性p53基因转染兔动脉粥样硬化斑块,探讨了野生型p53 基因与易损斑块的关系。

5TRBs与心肌纤维化:糖尿病导致心肌纤维化和心肌病的发病机制至今不明。我们探讨了TRBs基因表达与胶原纤维的表达的影响及其分子机制,试图为糖尿病性心肌病的治疗提供一条新的途径。

6)血管再生与动脉再生血管生长因子是诱导血管再生和治疗心肌缺血的新途径。我们重点研究了不同血管再生因子和动脉再生因子的独立和组合作用,并试图阐明其分子机制。

7)心肌再灌注损伤和心肌缺血预适应的机制:我们研究了多ADP核糖聚合酶(PARP])在缺血再灌注损伤中起重要的作用及其信号通路。我们还研究了Rho激酶及其拮抗分子在心肌缺血预适应中的作用。

8PPAR-α与心室重构:过氧化物酶体增殖物激活型受体(PPARs)是一类由配体激活的核转录因子,有三种亚型: PPARαPPARβ/δPPARγ。我们研究了PPAR激动剂非诺贝特对于心肌重构的作用及其机制。

5)心血管重构的生物力学机制

1)斑块破裂的力学机制:易损斑块破裂与否与其内在的组织成分、几何形态以及外在的受力状态密切相关。本实验室基于固体力学和流体力学基础理论,从理论分析和数值仿真模拟两方面入手,研究了斑块内部不同组织成分以及斑块表面血流流场的局部耦合效应、生物力学指标与斑块易损性和破裂之间的定量关系。

2)血流切应力与斑块形成的关系:斑块分布呈现高度的病灶选择性,主要分布在低管壁切应力区。本实验室研究了管壁切应力对于斑块的发生和发展的不同作用及其机制。

3)斑块应变与斑块易损的关系:弹性是受病理生理过程影响最大的人体组织的生物力学参数。我们探讨了斑块的一维应变和三维应变与斑块斑块易损和破裂的关系。

4精神应激与斑块破裂的关系:斑块易损性是决定斑块破裂的内因,而应力-应变状态的改变是决定斑块破裂的外因,精神应激导致机体血流动力学反应增强,造成斑块局部应力-应变状态改变,从而触发斑块破裂。本实验室探讨了精神应激与斑块易损和破裂的关系及其机制。

5)左室舒缩非同步与功能异常的关系:心脏功能的有效实现,在很大程度上依赖于有序的心肌电机械活动。我们研究了代谢综合征和高血压患者的左室舒张和收缩的同步性与正常人的差异及其造成这些差异的原因。

6)心肌扭转运动的定量分析:扭转运动是正常心脏发生收缩期射血与舒张期充盈的驱动机制,是评价心脏收缩及舒张功能的负荷非依赖性的重要指标。本实验室试图研制评价左心室扭转运动的定量分析软件,为无创性定量评价左心室的扭转运动提供了新的方法。


版权所有:山东大学齐鲁医院
地址:山东省济南市文化西路107号 邮编:250012
联系电话:0531-82169259 E-mail:xxgcg_sdu@163.com