研究方向
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心血管重构的干预策略
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研究内容三

1 MCP-1缺失体预防斑块破裂的作用:已知单核细胞趋化蛋白(MCP-1)可吸引单核细胞聚集于内皮下,加剧斑块炎症,但干预MCP-1能否预防斑块破裂不明。本实验室将产生单核细胞趋化功能的MCP-1分子N端的第2-8位的氨基酸去除,造成MCP-1的缺失突变体(7ND)而保留与其受体CCR-2的结合功能,检验了这一缺失体预防斑块破裂的作用。

2PPAR-γ1基因治疗稳定斑块的作用:PPAR-γ1具有改善代谢和抑制炎症的有益作用,但对于易损斑块的作用不明。在ApoE-/-小鼠中,通过注射携带PPAR-γ1基因的腺病毒载体,造成了PPAR-γ1基因过表达,研究了对动脉粥样硬化的影响。

3ACE2基因过表达抑制斑块病变的作用:血管紧张素II是导致动脉粥样硬化的重要因子。血管紧张素转换酶2ACE2)是近年来发现的一种金属蛋白酶,可将血管紧张素II分解为血管紧张素1-7,后者可拮抗血管紧张素II,但是否具有抗动脉粥样硬化的作用不明。本实验室自行合成了携带大鼠ACE-2基因的重组腺病毒载体,观察了这一基因疗法对于动脉粥样硬化的治疗作用并研究其分子机制。

4TLR受体基因干预对斑块的稳定作用:已知TLR受体家族参与了动脉粥样硬化的发生和发展,其中TLR1的作用较弱,TLR2TLR4的作用较强,而TLR6的作用尚不肯定。为了证明TLR受体家族各因子之间是否通过相互作用形成动脉粥样硬化炎症的级联式调节,本试验室应用单一或联合干扰TLR1TLR2TLR4表达的方法,干汊了这些基因治疗对稳定斑块的作用。

5HO-1过表达具有预防斑块破裂破裂的作用:血红素加氧酶(heme oxygenaseHO)是红细胞分解代谢中重要的限速酶,HO的诱导型即HO-1可减少体内过氧化物,抑制炎症因子表达,具有明显的抗氧化、抗炎反应。本试验室在斑块内出血的兔模型中,研究了HO-1高表达对动脉粥样硬化的作用及其机制。

6Gax基因过表达对血管重构的抑制作用:Gax基因属于同源盒基因(homeobox genes)在个体发育、器官形成、细胞生长、分化迁移中起重要作用。我们应用携带Gax基因的腺病毒,局部转染血管外膜成纤维细胞(AF),研究了Ad-Gax基因转染对血管重构的作用。

7)糜酶抑制剂对斑块的稳定作用:血管紧张素II是导致动脉粥样硬化的重要因子,但斑块局部的血管紧张素II主要通过肥大细胞分泌的糜酶所产生。曲尼司特是一种糜酶阻释剂,可抑制肥大细胞释放糜酶。本实验室深入研究了曲尼司特治疗对斑块易损性的影响。

8抑制内皮细胞凋亡的小分子化合物:血管内皮细胞凋亡是动脉粥样硬化斑块不稳定的始动环节。我们试图寻找到抑制内皮细胞凋亡的有生物活性的小分子化合物并研究其作用机制。

9)中药通心络对斑块的稳定作用:我国的中药是否具有稳定斑块的作用不明。本实验室利用已建立的易损斑块动物模型,系统对比研究了不同剂量的中药通心络和大剂量他汀对斑块易损性和破裂率的影响并探讨了其分子机制

10)雷帕霉素对稳定斑块的作用:雷帕霉素是一种免疫抑制剂,为了验证口服小剂量雷帕霉素是否可稳定易损斑块,我们在动物模型中,研究了这一药物对于斑块负荷和易损指数的影响,并与大剂量辛伐他汀进行了对比。

11)免疫耐受与动脉粥样硬化:已知CD4+CD25+调节性T细胞(Treg)在免疫耐受中起重要作用,我们提出了在易损斑块的治疗中诱导免疫耐受和减轻斑块炎症的新思路,并在体内和体外研究中验证了这一假说。

12ACE2基因过表达对左室重构和肾脏病变的作用:为了检验ACE2过表达是否对心室重构和肾脏病变起到积极的作用,本实验室在急性心肌梗死和糖尿病肾病大鼠模型中,注射携带ACE2基因的腺病毒,观察了ACE2基因过表达对这些病变的影响并研究了其分子机制。

13)血管和动脉再生因子的联合治疗作用:在冠状动脉普遍和严重狭窄、无法进行再血管化治疗的患者中,能否刺激血管再生是一个重大的科学问题。我们在小鼠角膜模型、大鼠后肢缺血模型和小型猪心肌梗死模型中,联合应用自制的血管再生因子FGF-2和动脉再生因子PDGF-BB,进行局部缓慢释放治疗,观察了这一疗法对于缺血后肢和心肌局部血流灌注的影响,并进一步探讨了血管再生的分子机制

14PPAR-α激动剂对心肌肥厚的作用: 近年研究发现,PPARs对心血管有保护效应。我们SHR大鼠中,探讨了 PPARα激动剂对左室重构和胶原纤维的影响,并在体外实验中研究了这些作用的分子机制。

15)抑制血管内皮细胞凋亡的化合物的筛选:为了筛选稳定斑块的化学药物,本实验室利用血管内皮细胞凋亡的体外系统和不稳定斑块的动物模型,筛选出抑制血管内皮细胞凋亡效果最佳的制剂:丁内酯衍生物(3BDO)、苯并恶嗪衍生物(ABO)多取代吡唑化合物3-2-氯苯基)-5-甲基-1-苯基吡唑-4-羧酸乙酯(EMPC)、低浓度的黄樟素氧化物(SFO)和新型异色满化合物(ISO)。在体内和体外实验中,我们对这些化合物的作用机制进行了探讨。

16)基于活性天然产物的心血管新药的发现:本实验室系统研究了葡萄籽、葡萄根(藤)、花生衣等植物中的多酚化合物,并研究了其抗氧化、抗DNA、蛋白质、脂质损伤和抗蛋白质糖化等作用;在国内率先开展了中国苔藓植物活性成分的研究。对我国6省地的50余种苔(藓)进行了较系统的化学成分研究,发现二萜、联苄等心血管有效化合物;进行了原花青素诱导心肌细胞内源性抗氧化剂分子机理和抗氧化性损伤的研究,以寻找较强的内源性抗氧化剂诱导作用的关键化学结构或基团,并从不同角度阐明多酚类化合物拮抗氧化性细胞损伤的作用和分子机理;对葛根素、栀子苷等活性化合物进行了结构修饰;研究了植物活性成分栀子苷、姜黄素、水飞蓟素的生物代谢及生物转化,为心血管药物的研发提供了物质基础。

17)基于生物靶点的心血管新药的设计与合成:本实验室开展了以血管紧张素II (Ang-II)受体为靶点,以沙坦类Ang-II受体拮抗剂为先导化合物的Me-too 药物研究,先后设计合成了多个系列沙坦类药物衍生物,发现了活性高于临床应用的Ang-II拮抗剂类抗高血压候选药物,有望开发成为具有强效降压作用的国家一类创新药物,已申报中国发明专利。α肾上腺素受体拮抗剂新药盐酸丁咯地尔于1998年在国内首家获得国家新药证书,已在山东齐鲁药厂和山东临淄药厂大规模生产,年销售收入过亿元。在心血管钙离子拮抗剂药物研究方面,我们以钙通道为靶点,以中药川芎中天然活性成分川芎嗪为先导化合物进行合理药物设计,合成了百余种衍生物,发现了具有临床应用开发价值的新化合物,已获国家发明专利。

18)基于糖生物学的心血管新药的发现:1)多糖与寡糖类药物研究:近年来主要开展了肝素、低分子肝素、硫酸软骨素、硫酸皮肤素、乌贼墨糖胺聚糖等天然来源黏多糖的制备、结构分析和药用开发研究。率先研究开发成功的低分子肝素2000年获得新药证书,目前年利税可达5000万元;所研究成功的肝素、硫酸软骨素是我国目前出口量最大的多糖原料药;2)蛋白质和小分子药物的糖基化修饰:重点开展了肝素、硫酸软骨素、壳聚糖等生物多糖及其衍生物作为修饰剂进行蛋白质化学修饰以及蛋白质的糖基化研究,已经建立了蛋白质糖基化修饰技术,为新型糖蛋白类心血管药物的研制奠定了基础。此外还开展了对大分子蛋白质进行化学修饰的研究,如用PEG或肝素类物质对SOD进行化学修饰,并通过对修饰酶二级结构的分析阐明了其构效关系。

 19基于生物靶点的心血管新药的筛选:1)建立了大容量的心血管疾病防治天然产物库、合成化合物库、糖类化合物库;2)建设针对心血管病分子、细胞和动物水平的药物快速筛选模型,如以血管紧张素转换酶活性筛选ACE抑制剂模型,以环氧合酶12COX-12)活性筛选COX-2抑制剂的模型,用基因重组与RNA干扰技术,构建靶分子不同表达水平的细胞株,建立药物的细胞水平评价模型如药物对内皮细胞释放NO的影响筛药模型、钙通道拮抗剂的筛选模型等;3)建立高通量和高内涵的药物筛选技术,包括基于荧光偏振、多色荧光、生物发光及生物芯片的高通量快速筛选技术;4)建立和完善心血管疾病防治药物筛选前沿技术体系:完善利用基因重组技术、RNA干扰技术构建基因转染细胞株、基因敲除细胞株的技术体系;完善利用噬菌体展示系统构建靶蛋白、靶基因、靶酶的噬菌体展示文库构建技术。


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